El documento discute la delicada relación entre el tratamiento antirretroviral (TAR) y el tratamiento de la neoplasia (QT) en pacientes VIH positivos. El tratamiento simultáneo presenta desafíos debido a la suma de toxicidades de los medicamentos y las potenciales interacciones farmacocinéticas causadas por la inducción o inhibición del metabolismo. Se requiere un cuidadoso monitoreo y ajuste de dosis para maximizar la eficacia del tratamiento y minimizar los riesgos para el paciente.
2. En la actualidad la infección por VIH se ha convertido
en una enfermedad
crónica
Se ha incrementado la longevidad del paciente
neoplasias (relacionadas o no con el sida)
se han convertido en importantes causas de
enfermedad en el paciente VIH(+)
Las
3. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
El tratamiento ARV combinado es imprescindible
para disminuir el riesgo de resistencias, infecciones
oportunistas y muerte
Una neoplasia avanzada puede suponer un riesgo
que requiera tratamiento inmediato puede ser
prioritario frente al ARV
4. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
Cada
vez
es
más
habitual que coincida
la necesidad de tratamiento ARV y QT
Kohn. Tango
desafío
5. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
¿Cuáles son
los
riesgos?
Monet. Seascape night effect
6. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Suma de toxicidades
Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Rousseau. Twilight landscape
7. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Suma de toxicidades
Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Rousseau. Twilight landscape
8. Suma de toxicidades
Beraud. The drinkers
Tanto los ARV como la QT se
relacionan con un importante
espectro de toxicidad
10. Suma de toxicidades
NEUROTOXICIDAD
• DDI y d4T Neuropatía periférica potencialmente irreversible
Suele aparecer semanas/meses después de iniciar
el tto pero puede aparecer antes si hay neuropatía
preexistente
• Múltiples antineoplásicos se relacionan con neurotoxicidad
• Derivados del platino, taxanos, alcaloides de la vinca, bortezomib
Neuropatía periférica relacionada con la
dosis y acumulativa
Manejo: ↓ dosis o intensidad
11. Suma de toxicidades
MIELOTOXICIDAD
• La mielosupresión, especialmente la neutropenia, es una
complicación frecuente e importante en pacientes VIH(+)
AZT se asocia con neutropenia severa en el 8% de
pacientes con enfermedad avanzada
• La mayoría de esquemas de QT se asocian con neutropenia
12. Suma de toxicidades
HEPATOTOXICIDAD
• Gran cantidad de antineoplásicos pueden ser hepatotóxicos o
requieren modificación de dosis en pacientes con disfunción
hepática
Docetaxel
Doxorrubicina
Etopósido
Imatinib
Irinotecan
Paclitaxel
Sorafenib
Vincristina
Vorinostat
• Determinados ART pueden causar hepatotoxicidad que puede
afectar a la dosificación de los antineoplásicos
13. Suma de toxicidades
HEPATOTOXICIDAD
• DDI, d4T, AZT hepatotoxicidad asociada
con acidosis láctica y esteatosis
• MVC raro efecto hepatotóxico de origen
alérgico
Suspender/sustituir antes
de iniciar QT con fármacos
metabolizados en hígado
• ABC, FTC, 3TC, TDF
• EFV
< probabilidad de hepatotoxicidad
14. Suma de toxicidades
HEPATOTOXICIDAD
• La bilirrubina sérica se utiliza para dosificar antineoplásicos
afectados por el metabolismo hepático
• Algunos ART (ATV, IDV) producen hiperbilirrubinemia no
conjugada (indirecta) por inhibición de la UGT1A1
En caso de tratamiento con ATV o IDV
En ausencia de otras evidencias, ignorar la bilirrubinemia
para dosificar antineoplásicos
Las transaminasas y fosfatasa alcalina sí son de utilidad
UGT: UDP-glucuronosil transferasa
15. Suma de toxicidades
CARDIOTOXICIDAD
• ATV, LPV/r, SQV, RPV se asocian con prolongación del intervalo QT
• Diversos antineoplásicos también se asocian con prolongación del
intervalo QT
Antraciclinas
Arsénico tióxido
Dasatinib
Lapatinib
Nilotinib
Sunitinib
Tamoxifeno
Riesgo de arritmias y muerte súbita EVITAR ADMINISTRACIÓN
CONJUNTA
16. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Suma de toxicidades
Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Rousseau. Twilight landscape
17. Potenciales interacciones
Absorción
(A)
Distribución
(D)
farmacocinéticas
• Quelación
• Modificaciones en el pH gastrointestinal
• Modificaciones en la movilidad gastrointestinal
• Destrucción de la flora bacteriana
• Cambios en el metabolismo intestinal (glicoproteína-P)
• Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas
• Limitación de la entrada del fármaco en su biofase por transporte activo
(glicoproteína-P y otros transportadores de fármacos)
Metabolismo • Inducción enzimática
• Inhibición enzimática
(M)
Excreción
(E)
• Excreción biliar (inhibición o inducción de transportadores en la membrana del
hepatocito)
• Excreción renal
Competición por la secreción tubular activa
Cambios en el pH urinario
Cambios en el flujo sanguíneo renal
21. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
G
R
A
V
E
D
A
D
Contraindicada Los fármacos están contraindicados para su uso simultáneo
Alta
La interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención
médica para minimizar o evitar efectos adversos graves
Moderada
La interacción puede agravar la condición del paciente y/o requerir
una alteración de la terapia
Menor
La interacción puede tener efectos clínicos limitados. Los síntomas
pueden incluir un aumento de la frecuencia o la gravedad de los
efectos adversos pero, en general, no requerirán una alteración
importante de la terapia
Desconocida
La gravedad de la interacción es desconocida
22. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
C
A
U
S
A
L
I
D
A
D
Establecida
Estudios controlados han establecido claramente la existencia
de interacción
Excelente
Probable
La documentación sugiere plenamente que existe interacción,
pero faltan estudios bien controlados
Buena
Teórica
-
La documentación disponible es escasa pero las
consideraciones farmacológicas han llevado a sospechar de
la existencia de interacción
Suficiente
Existe buena documentación para un fármaco similar
Desconocida No existe documentación
Desconocida
D
O
C
U
M
E
N
T
A
C
I
Ó
N
23. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
Hay factores que favorecen su aparición
Dependientes del Fármaco
Dependientes del Paciente
Características físico-químicas
Automedicación
Dosis del fármaco
Edad avanzada
Fármacos con elevada tasa de unión a
Enfermedades crónicas de curso inestable
proteínas plasmáticas
Enfermedades cuyo control depende
Utilización de inductores o inhibidores
esencialmente
de
un
tratamiento
enzimáticos
farmacológico
Fármacos de estrecho margen terapéutico
Fármacos utilizados en situaciones clínicas de
alto riesgo
Características farmacocinéticas
Insuficiencia renal y hepática graves
Características farmacodinámicas
Aparición de enfermedades intercurrentes
que requieren la aplicación de un nuevo
tratamiento sobre otro ya instaurado
24. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
• ↑ potencial de interacciones
• Metabolización por ≠s isoenzimas difícil generalización por
familias
• La mayoría de ARV que son sustratos, inductores o inhibidores
del CYP450 tienen elevada probabilidad de interacciones
26. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
INHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
• Metabolismo vía CYP450
• NVP y EFV son potentes inductores de CYP3A4
• ETR es inductor moderado de CYP3A4
• RPV no tiene efecto clínicamente significativo sobre CYP450
↑ Aclaramiento de antineoplásicos metabolizados por CYP3A4
27. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
• Metabolismo vía CYP450
• Potentes inhibidores de CYP3A4 (y otras isoenzimas)
• RTV es el más potente de todos los IP, incluso a ↓ dosis
• RTV y TPV son inductores de algunas isoenzimas
↓Aclaramiento de antineoplásicos metabolizados por CYP3A4
28. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
• RALTEGRAVIR
Se metaboliza por glucuronidación (UGT1A1)
No es sustrato, inductor ni inhibidor de CYP450
• ELVITEGRAVIR
Se metaboliza vía CYP3A4
Su metabolismo disminuye (su acción se potencia) con
inhibidores como RTV o cobicistat
Interacciones potenciales cuando se administra con RTV o
cobicistat
29. Potenciales interacciones
farmacocinéticas
ARV
INHIBIDORES DE LA ENTRADA (ANTAGONISTAS CCR5)
• MARAVIROC
Se metaboliza vía CYP3A4
Sustrato moderado de la gP
• VICRIVIROC
Se metaboliza vía CYP3A4
No son inductores ni inhibidores de CYP3A4
No interacciones con antineoplásicos metabolizados por CYP3A4
45. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Parece que disponemos de
mucha información, pero…
Caillebotte. Man at a window
46. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
Kohn. The kiss 3
Las interacciones entre
ART y antineoplásicos
siguen siendo altamente
impredecibles
desafío
47. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Los estudios PK son escasos y aportan pocas evidencias
Las interacciones de un determinado fármaco
no se
pueden extrapolar al resto de la misma clase, ya que
pueden tener perfiles PK muy diferentes
El metabolismo de los fármacos vía CYP450 depende, al
menos en parte, de polimorfismos genéticos que
hace que las interacciones sean aún más impredecibles
48. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
¿Qué podemos
hacer?
Hopper. Morning sun
49. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Pacientes que no han iniciado tto ARV
Comenzar tto antineoplásico y empezar tto
ARV solo cuando los efectos adversos
relacionados con la QT estén controlados
50. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Pacientes que han iniciado tto ARV
Seleccionar QT «adecuada»
Seleccionar tratamiento ARV alternativo
• ARV no metabolizados vía CYP450 (ITIAN, RALTEGRAVIR)
• ARV que son metabolizados vía CYP450 pero no lo inducen ni inhiben (MVC)
• Si se necesita un ITINN ETRAVIRINA o RILPIVIRINA (sustratos de CYP450
pero con mínimo efecto inductor/inhibidor)
Interrumpir temporalmente el tratamiento ARV
51. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
Abordaje
• Individualizado
• Multidisciplinar
desafío
53. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Cortes. Café de la Paix, Paris
Recordar que hay tratamientos
concomitantes (analgésicos,
antieméticos, IBP…)
54. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
Precaución
Kohn. Anniversary
55. El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en
pacientes VIH(+) supone un complejo
desafío
…mientras llegan resultados de EC específicos
Caillebotte. Yerres path through the Woods in the park